Ozone Park-ban, Queens-ben nőtt fel, az olasz emigráns, Bruna, háztartásbeli, és Peter Facinelli, Sr., pincér, fiaként. Színészetet tanult a the Atlantic Theater Company Acting Schoolban New York Cityben; a tanárai között megtaláljuk William H. Macy-t, Felicity Huffman-t, Giancarlo Esposito-t, és Camryn Manheim-et is.

Későbbi feleségével, Jennie Garth-tal, 1996-ban találkoztak egy filmes rendezvényen. 2001. január 20-án házasodtak össze. Három kislányuk született: 1997. június 22-én Luca Bella, 2002. december 6-án Lola Ray és 2006. szeptember 30-án Fiona Eve.

Szerepelt az "Árnyék nélkül 2."-ben Christian Slater-rel. Szerepelt még a "Fiúk az életemből"-ben, "A Skorpiókirály"-ban és a "Buli az élet" című filmekben. 2004 és 2005 között, vendégszerepelt az HBO "Sírhant Művek" c. sorozatában. Másik vendégszereplése a "Damages" c. sorozatban volt, Gregory Malina szerepében, 2007-ben.

2008-ban tartott castingon elnyerte dr. Carlisle Cullen szerepét, Stephenie Meyer bestseller könyvsorozatának filmes adptációjában. 2008-ban mutatták be a sorozat első részét, a Twilight-ot. A második rész, a New Moon bemutatását 2009 őszére tervezik.